平顶山万能胶厂 新华医院《自然》发文：脑内“修错”或改写自闭症疗困境

以自闭症为代表的经发育，困扰着数庭，长期以来“药可用”的困境让患者庭背负沉重的身心与经济压力。北京时间2月19日凌晨，学术期刊《自然》在线发表项重磅成果，为这类的基因疗带来突破进展。该研究验证了脑内基因编辑的可行，让全球经发育患者庭看到了疗的曙光。

锁定“元凶”，单基因缺陷背后的发育困局

此次研究聚焦的Snijders Blok–Campeau综征（SNIBCPS），是种典型的经发育，其“罪魁祸”已被明确——CHD3基因的突变。就像本生命“说明书”中某个关键段落出现了错字，这个基因的异常会致儿童经发育发育障碍，患者出现自闭症特征、发育迟缓、语言障碍、智力障碍及肌张力低下等系列问题。长期以来，由于病因复杂、靶向困难，该病始终缺乏针对疗法。

针对临床中已明确的CHD3-R1025W热点频突变，研究团队先构建了人源化的突变小鼠模型。这些小鼠复刻了患者的核心症状，出现了社交回避、重复刻板动作、认知迟钝、发声异常以及运动不协调等行为异常，为后续疗研究搭建了的“模拟平台”。幸运的是，尽管SNIBCPS症状繁杂，但病因和靶点清晰，为后续“开锁”的基因编辑疗奠定了基础。

要从根源上解决问题，关键在于修复那个“出错”的基因位点。研究团队创新地设计了款新型腺嘌呤碱基编辑器——TadA- embedded adenine base editor（TeABE）平顶山万能胶厂，它就像位为修复该基因缺陷而生的“精密工匠”。

与传统基因编辑技术可能造成DNA双链断裂的“粗犷操作”不同，这款“工匠”能识别并将突变的A·T碱基对修复为正常的G·C碱基对，整个过程如同在书页上修正单个错字，不会破坏DNA的整体结构，大幅降低基因编辑过程中可能出现的基因组紊乱风险。

为了找到优质的“修复案”，研究团队在细胞水平上对数十种引RNA（sgRNA）与编辑器的组进行了筛选，终锁定了编辑率、“误改”风险（脱靶应）低的组。

患病小鼠疗显现，重获正常社交与认知

在完成实验室筛选后，研究团队通过尾静脉注射的式，将这款定制“基因编辑器”送入突变小鼠体内。令人振奋的是，编辑器成功抵达小鼠多个脑区，实现的靶向修复，且几乎没有对周围正常基因造成影响。

关键的是，随着CHD3蛋白水平显著恢复，万能胶生产厂家小鼠的行为异常也得到直接。在三箱社交实验中，原本回避同伴的小鼠开始主动与同类互动；在新物体识别实验中，它们能清晰分辨新物体与熟悉物体，认知缺陷得到缓解；在巴恩斯迷宫学习实验中，其学习和记忆能力也恢复正常。同时，小鼠的运动能力也同步提升，肌张力增强，原本不协调的步态变得稳健。

跨物种实验迈出临床关键步

基因疗的临床转化，安全是重中之重。为了确保这款“基因编辑器”的安全，研究团队通过GUIDE-seq技术在全基因组范围内“排查”可能的脱靶位点。结果显示，在人类细胞中潜在的脱靶位点编辑率均低于1，在小鼠脑中这数值低，几乎可以忽略不计。此外，研究团队还对编辑过程中可能产生的次要突变进行了验证，确认这些微小突变不会影响CHD3蛋白的正常，进步为疗的安全筑牢了线。

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要让基因疗真正走向人类临床，还需证明其在接近人类的动物模型中同样安全有。为此，研究团队在非人灵长类（猕猴）模型中开展了鞘内注射AAV9-TeABE实验。结果显示，编辑器在猕猴脑内表达并完成拼接，成功检测到明确的碱基编辑活。这成果证明了该技术具备跨物种应用的可行，为后续临床试验积累了充足的前期数据。

研究人员坦言，从动物模型到人类临床疗，还有很长的路要走。目前，研究团队已在规划下步实验，包括优化编辑器结构、探索安全的递送式、建立人源类器官模型以及构建大型动物长期安全评价体系等，希望不久的将来，基于碱基编辑的基因疗策略将为多经发育患者带来希望。

这项研究由上海交通大学医学院附属新华医院发育行为儿童保健科及教育部-上海市环境与儿童健康实验室教授李斐、研究员杨侃团队，与上海交通大学医学院松江研究院仇子龙教授团队、复旦大学脑科学转化研究院研究员程田林团队和科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士团队作完成。

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